Синтез та властивості хлороацетамідів 9,10-антрахінону з карбодитіоатним фрагментом
Автор: Радзівіл Олександр Володимирович
Кваліфікаційний рівень: магістр (ОНП)
Спеціальність: Фармація, промислова фармація (освітньо-наукова програма)
Інститут: Інститут хімії та хімічних технологій
Форма навчання: денна
Навчальний рік: 2020-2021 н.р.
Мова захисту: українська
Анотація: Радзивіл О., Стасевич М. (науковий керівник). Синтез та властивості хлороацетамідів 9,10-антрахінону з карбодитіоатним фрагментом. Магістерська кваліфікаційна робота. – Національний університет "Львівська політехніка", Львів, 2021. Анотація У магістерській дисертації представлено синтез похідних карбодитіоату на основі хлорацетамідів 9,10-антрахінону та відповідних аміноантрахінонів [1]. Вивчено антибактеріальні та протигрибкові властивості синтезованих карбодитіоатів. Проведено матеріальні розрахунки для отримання 1 кг азепанкарбодитіоату 9,10-антрахінону хлорацетаміду та подано принципову технологічну схему процесу отримання азепанкарбодитіоату 9,10-антрахінону. Проведено розрахунки загальної вартості досліджень. Метою даної роботи була розробка ефективного способу синтезу раніше невідомих похідних карбодитіоату на основі хлорацетамідів 9,10-антрахінону і вивчення біологічних властивостей синтезованих сполук. Глобальна поява і поширення мультирезистентних мікобактерій туберкульозу (МР), золотистого стафілокока і неферментативних грамнегативних бацил, таких як синьогнійна паличка, стає все більш важливою глобальною проблемою громадської охорони здоров’я. Крім того, відсутність активних протигрибкових засобів, підвищення стійкості до протигрибкових препаратів і поява грибкових МР патогенів становить серйозну загрозу для здоров’я населення. МР мікроорганізми, що генеруються в клінічних або ветеринарних секторах, можуть зберігатися в навколишньому середовищі, здатні колонізувати господарів, а потім поширюватися за межі основних об’єктів (ферм, лікарень). Як тільки імунна система колонізованого господаря порушується, грибкові і бактеріальні МР патогени можуть викликати руйнівні інфекції, які часто не реагують на стандартні і навіть останні варіанти лікування. Таким чином, розробка нових високоактивних антимікробних сполук, одночасно націлених на кілька мішеней бактеріальних або грибкових патогенів, може допомогти у боротьбі зі стійкістю до протимікробних препаратів. Карбодитіоати (або дитіокарбамати) є цінними синтетичними продуктами і являють собою клас перспективних сполук з різними видами біологічної активності. Зокрема, серед них були виявлені антибактеріальні та протигрибкові засоби. Функціоналізація біофорними дитіокарбаматними фрагментами виявилася особливо корисною при створенні комбінаторних бібліотек для швидкого скринінгу та розробки ліків. З іншого боку, ядро антрахінону є однією з ключових молекулярних платформ хінону, яка має сильний синтетичний, прикладний і фармакологічний потенціал. Серед похідних антрахінону як природного, так і синтетичного походження виявлені речовини з високою антимікробною дією. Враховуючи обмежену кількість публікацій та продовжуючи дослідження щодо спрямованої функціоналізації системи 9,10-антрахінону та пошуку нових біологічно активних речовин [2-5], видається перспективним розширити синтетичний потенціал хлорацетамідів 9,10-антрахінону для отримання нових похідних дітіокарбамінової кислоти для пошуку біологічно активних речовин. Об’єкт дослідження: реакція нуклеофільного заміщення хлорацетамідів 9,10-антрахінону та антимікробна активність їх похідних. Область досліджень: дослідження хлорацетамідів 9,10-антрахінону в реакції нуклеофільного заміщення з дитіокарбаміновими кислотами і пошук нових антимікробних агентів серед отриманих речовин. Мета дослідження: отримання раніше невідомих похідних хлорацетамідних похідних 9,10-антрахінону з карбодитіоатним фрагментом і вивчення їх антимікробних властивостей. Результати досліджень: проведено чотирикомпонентний однореакторний двостадійний синтез нових 2-дитіокарбамат-N-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантраценіл)ацетамідів взаємодією 2-хлор-N-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантраценіл)ацетаміду з серією in situ генерованої калієвої солі дітіокарбамінових кислот у ДМФ-Н2О. Оцінка антимікробної активності синтезованих сполук відносно штамів бактерій Escherichia coli В-906, Staphylococcus aureus 209-Р, Mycobacterium luteum В-917 і грибів Candida tenuis ВКМ Y-70, Aspergillus niger ВКМ F-1119 проводилася методом дифузії в агар і методом серійного розведення. Встановлено, що синтезовані три сполуки мають добру антибактеріальну активність відносно штаму M. luteum в концентрації 0,5%, а чотири карбодитіоати проявляють протигрибкову дію відносно C. tenuis в тій же концентрації. Результати методу серійних розведень показали, що одна сполука має високу антибактеріальну дію при мінімальній інгібуючій концентрації 3.9 мкг/мл. Ключові слова: аміноантрахінони, хлорацетаміди 9,10-антрахінону, солі дитіокарбамінових кислот, карбодитіоати, антибактеріальна активність, протигрибкова активність. Посилання: 1. Zvarych V., Stasevych M., Lunin V., Deniz N. G., Sayil C., Ozyurek M., Guclu K., Vovk M., Novikov V. Synthesis and investigation of antioxidant activity of the dithiocarbamates derivatives of 9,10-anthracenedione. Monatshefte fur Chemie. 2016. Vol. 147, № 12. P. 2093-2101 doi: 10.1007/s00706-016-1839-y 2. Zvarych V., Stasevych M., Novikov V., Rusanov E., Vovk M., Szweda P., Grecka K., Milewski S. Anthra[1,2-d][1,2,3]triazine-4,7,12(3H)-triones as a new class of antistaphylococcal agents: synthesis and biological evaluation. Molecules. 2019. Vol. 24, № 24, 4581 doi: 10.3390/molecules24244581 3. Stasevych M. V., Zvarych V. I., Novikov V. P., Zagorodnya S. D., Povnitsa O. Yu., Chaika M. A., Nesterkina M. V., Kravchenko I. A., Druzhilovskiy D. S., Poroikov V. V. 9,10-Anthraquinone dithiocarbamates as potential pharmaceutical substances with pleiotropic actions: computerized prediction of biological activity and experimental validation. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020. Vol. 53, № 10. P. 905-913 doi: 10.1007/s11094-020-02098-x 4. Stasevych M. V., Zvarych V. I., Novikov V. P., Zagorodnya S. D., Povnitsa O. Yu., Chaika M. A., Nesterkina M. V., Kravchenko I. A., Druzhilovskiy D. S., Poroikov V. V. Discovery of pharmacological potential of 9,10-anthaquinone dithiocarbamates: virtual screening and experimental study. 256th American Chemical Society National Meeting & Exposition “Nanoscience, Nanotechnology & Beyond”, August 19-23, 2018, Boston, Massachusetts, USA, MEDI 402. WOS:000447609102383 5. Stasevych, M., Zvarych, V., Lunin, V., Kopak, N., Komarovska-Porokhnyavets, O., Deniz, N. G., Sayil, C., Ozyurek, M., Guclu, K., Vovk, M., Novikov, V. (2018) Synthesis, investigation of antimicrobial and antioxidant activity of anthraquinonylhydrazones. Monatshefte fur Chemie, 149, 1111–1119. doi: 10.1007/s00706-018-2157-3 Radzivil O., Stasevych M. (supervisor). Synthesis and properties of 9,10-anthraquinone chloroacetamides with carbodithioate fragment. Master’s Thesis. – Lviv Polytechnic