Проєкт технології виробництва фепромарону
Автор: Шийка Олексій Ярославович
Кваліфікаційний рівень: магістр
Спеціальність: Фармація, промислова фармація
Інститут: Інститут хімії та хімічних технологій
Форма навчання: денна
Навчальний рік: 2022-2023 н.р.
Мова захисту: українська
Анотація: Шийка О.; Курка М. С. (керівник). «Проєкт технології виробництва фепромарону». Магістерська кваліфікаційна робота. – Національний університет «Львівська політехніка». Львів, 2022 Виконання магістерської кваліфікаційної роботи полягає в дослідженні методів синтезу похідних 4-оксикумарину та розробці проєкту виробництва фепромарону. Фепромарон (3-(?-феніл-?-пропіонілетил)-4-оксикумарин) є похідним 4-оксикумарину та являє собою препарат, який, за механізмом, належить до антагоністів вітаміну К та є антикоагулянтом непрямої дії [1]. Він застосовується при лікуванні та профілактиці тромбозів, тромбофлебітів, емболічного інсульту, а також часто застосовують в післяопераційний період для уникнення тромбоутворення. Механізм дії полягає в порушенні синтезу факторів згортання крові ІХ (фактор Крістмаса) та Х (фактор Стюарта), протромбіну та проконвертину. Фепромарон гальмує згортання крові, володіє здатністю накопичування в організмі. Препарат належить до списку А, за активністю подібний до варфарину, але є менш токсичним. У хворих на ішемічну хворобу серця фепромарон проявляє спазмолітичну дію на коронарні судини, що супроводжується зниженням больового синдрому. Хворі на атеросклероз приймають цей препарат для нормалізації співвідношення в крові ?– і ?– ліпопротеїдів [1, 2]. У представленій роботі розглядається синтез фепромарону з 4-оксикумарину, при його взаємодії з стерилетилкетоном, в присутності натрій амоній фосфату. Об’єкти дослідження: 3-(?-феніл-?-пропіонілетил)-4-оксикумарин, 4-оксикумарин, стерилетилкетон, натрій амоній фосфат. Область досліджень: фармація, промислова фармація. Мета: проаналізувати джерела інформації, щодо методів одержання 4-оксикумарину та його похідних; охарактеризувати фепромарон та вихідні сполуки; розробити проєкт виробництва 3-(?-феніл-?-пропіонілетил)-4-оксикумарину, який містить в собі матеріальні розрахунки вихідної сировини для реалізації процесу виробництва, графічні креслення основного апарату, технологічної схеми, план цеху та перерізи будівлі; для калькуляції собівартості продукції виробництва, провести економічні розрахунки. Результати досліджень: Проведено огляд літератури та інтернет-джерел [3 - 6], щодо фармакологічних та фізико-хімічних властивостей Фепромарону та похідних оксикумарину, методів якісного та кількісного аналізу. Досліджено синтез 3-(?-феніл-?-пропіонілетил)-4-оксикумарину з 4-оксикумарину та стерилетилкетону в присутності натрій амоній фосфату. При опрацюванні літературних даних, обрано наступну методику одержання фепромарону: суміш, яка містить 1262 г 4-оксикумарину, 167 г натрій амоній фосфату, 5,6 л води та 1272 г стерилетилкетону нагрівають до кипіння та витримують протягом 5 годин. Тоді гарячу реакційну суміш залишають для повільного самоохолодження, при інтенсивному перемішуванні. Після цього випадає осад фепромарону, який промивають трьома порціями води, розчиняють в ізопропіловому спирті об’ємом 14,3 л, додають активоване вугілля та кип’ятять до повного розчинення фепромарону, після цього проводять фільтрування гарячого розчину. Отриманий фільтрат кристалізують і знову фільтрують. Готовий продукт сушать в сушильній камері. Запропонований синтез фепромарону дозволив отримати продукт масою 1455 г. Запропонована методика синтезу 3-(?-феніл-?-пропіонілетил)-4-оксикумарину дозволить отримати продукт з високим виходом, а економічні розрахунки підтверджують доцільність даного наукового дослідження. Запропоноване, спроектоване та обґрунтоване виробництво препарату, містить в собі шість основних технологічних стадій. Матеріальний розрахунок проведено на 10 т/рік готового продукту. Запропоновано принципову технологічну схему одержання 3-(?-феніл-?-пропіонілетил)-4-оксикумарину. Здійснено економічні розрахунки виробництва препарату. Сьогодення показує, що все більше людей потерпає через утворення тромбів, причиною чого є сидячий спосіб життя, шкідлива їжа, стрес. До того ж, з березня 2020 року людство страждає від епідемії Covid-19, проблема утворення згустків крові в судинах набула особливої актуальністі, оскільки це є одним з найпоширеніших наслідків хвороби. Тому варто зауважити, що у цих випадках дієвою буде антикоагулянтна терапія [3, 4]. Ключові слова: антикоагулянтна дія, синтез, фепромарон, 4-оксикумарин. Список використаних джерел: 1. MedicLab. Фепромарон. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: https://mediclab.com.ua/index.php?newsid=991 2. Synthesis, photoluminescent, antibacterial activities and theoretical studies of 4-hydroxycoumarin derivatives / Jing Li, Zheng Hou, Fen Li, Zi-dan Zhang, Ying Zhou, Xiao-xing Luo, Ming-kai Li - Режим доступу: https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2014.07.010 3. Клінічна фармакологія : Підручник для студентів і лікарів / [Абдуєва Ф. М., Бичкова О. Ю., Бондаренко І. О. та ін.]; за загальною редакцією М. І. Яблучанського та В. М. Савченка. – Х. : ХНУ імені В. Н. Каразіна, 2011. 4. Чазов Е. І. і Лакін К. М. Антикоагулянти і фібринолітичні засоби, 2010. 5. Highly effective and enantioselective Michael addition of 4-hydroxycoumarin to ?,?-unsaturated ketones promoted by simple chiral primary amine thiourea bifunctional catalysts / Ren-Qiang Mei, Xiao-Ying Xu, Yan-Chun Li, Ji-Ya Fu, Qing-Chun Huang, Li-Xin Wang - Режим доступу: https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2011.01.054 6. Recent advances in 4-hydroxycoumarin chemistry. Part 1: Synthesis and reactions / Moaz M.Abdou, Rasha A. El-Saeed, Samir Bondock - Режим доступу: https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2015.06.012