Синтез біологічно активних похідних тіофену
Автор: Лаврик Надія-Іванна Іванівна
Кваліфікаційний рівень: магістр
Спеціальність: Фармація, промислова фармація
Інститут: Інститут хімії та хімічних технологій
Форма навчання: заочна
Навчальний рік: 2023-2024 н.р.
Мова захисту: українська
Анотація: Лаврик Н-Ів.; Марінцова Н. Г. (керівник). Синтез біологічно активних похідних тіофену. Магістерська робота. – НУ «Львівська політехніка», Львів, 2023. Гетероциклічні сполуки відіграють першорядну роль як у медичній хімії, так і в органічній хімії завдяки своїй величезній біологічній дії. Сірчані, азотовмісні та кисневмісні гетероциклічні сполуки завжди привертають увагу медичних хіміків та дослідників через їх різноманітний фармакологічний профіль. Одним із таких гетероциклів є тіофен, п’ятичленне кільце з гетероатомом сірки. Він був обраний як ключовий каркас завдяки його присутності в багатьох фармакологічно активних сполуках. Назва «тіофен» походить від грецьких слів «theion», що означає сірка, і «phaino», що означає сяючий. Тіофен отримав назву дивовижного гетероциклу завдяки широкому спектру біологічної активності, такій як протиракова, антимікробна, протизапальна, антидепресантна, знеболювальна, протисудомна. Крім того, враховуючи жахливу природу пухлинних хвороб, для сполук на основі тіофену був широко досліджений їх протираковий профіль. Рак є одним із найстрашніших захворювань, і існує постійна потреба в розробці протипухлинних засобів. Для вирішення гострої потреби у відкритті та розробці потужних хіміотерапевтичних агентів і для пом’якшення проблем, пов’язаних із наявними на даний момент протипухлинними препаратами, таких як токсичність і стійкість до ліків, багато дослідників постійно докладають свої зусилля, використовуючи ключові гетероциклічні системи. Багато дослідників постійно працює над розробкою нових протипухлинних агентів використовуючи тіофен, як один із ключових каркасів. Похідні тіофену, як, монозаміщені, так і дизаміщені або тризаміщені, протягом багатьох років відомі як протипухлинні засоби. Існує багато доступних на ринку протипухлинних засобів, які містять тіофенове ядро [1]. 1,4-Нафтохінони являють собою велику групу біологічно активних молекул, знайдених у різних вищих рослинах (родини Juglandaceae, Plumbaginaceae, Boraginaceae, Ebenaceae, Droseraceae, Lythraceae, Rubiaceae, Balsaminaceae, Bignoniaceae та Ulmaceae), лишайниках, бактеріях та безхребетних (особливо у членистоногих і голкошкірих). 1,4-нафтохінони у природних джерелах часто існують вигляді гікозидів або у відновленій формі. Похідні нафтохінону містяться як біологічно активні добавки у деяких препаратах, косметичних засобах. нафтохінону. Зокрема, вітамін К1 і менадіон, як і їх синтетичні аналоги, є відомими препаратами, які використовуються як кровоспинні засоби, що викликають підвищення синтезу протромбіну і про конвертину. Атоваквон є синтетичним протипротозойним засобом для профілактики та лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (PCP), і малярії. Менатетренон є формою вітаміну K 2 для лікування остеопорозу для стимуляції остеогенезу. В даний час кілька 1,4-нафтохінонів (тобто філохінон для регуляції згортання крові, метаболізму кісток і судинної біології), лавсон, нафтазарин (натуральні барвники) і атоваквон (антиневмококовий) використовуються як парентерально, так і зовнішньо. [2]. Широкий спектр фізіологічної активності проявляють аміновмісні гетероциклічні похідні 1,4-нафтохінону. Так, з літературних джерел відомо, що похідні 1,4-нафтохінону, які містять піразольні, піримідинові, 1,2,4-триазольні, 1,2,4-триазинові гетероцикли проявляють антидепресивну, протисудомну, антиоксидантну, антимікробну та потиракову активності [3]. Широкий спектр біологічної активності проявляють амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону. Відомо, що вони проявляють високу бактерицидну, фунгіцидну, протигіпоксичну, протиішемічну дію та стимулюючу дію на кровопостачання головного мозку [4]. Аналіз літературних джерел дозволив визначити стратегію створення нових біологічно активних сполук з широким спектром дії, що містять нафтохіноновий і гетероциклічний фрагменти. В роботі запропоновано зручну методику синтезу похідних амінотіофену і гетероциклічних похідних 1,4-нафтохінону на їх основі. В розрахунковій частині проведено матеріальні розрахунки виробництва 2-аміно-5-(анілінокарбоніл)-4-метил-3-тіофенкарбонової кислоти, в результаті яких, з урахуванням коефіцієнтів виходу, обчислено норми витрат вихідних речовин і напівпродуктів по стадіях виробництва та в цілому для отримання 1 кг готового продукту. На основі матеріальних розрахунків розроблено принципову технологічну схему виробництва. В економічних розрахунках у даній роботі враховано всі матеріальні затрати для одержання 1 кг готового продукту в рік, в тому числі: фонд заробітної плати, вартість основного та допоміжного обладнання та вартість сировини, а також показано економічну ефективність від впровадження запропонованого виробництва. Об’єкт дослідження – 2-аміно-тіофенкарбонові кислоти, 2-[(1,4-дигідро-1,4-диоксо-2-нафталеніл-3-хлоро)аміно]-5-ацетил-4-метил-3-тіофенкарбонова кислота, 5-[(1,4-дигідро-1.4-диоксо-2-нафталеніл-3-хлоро)аміно]-3-метил-2,4-тіофендикарбонова кислота, 5-(анілінокарбоніл)-2-[(1,4-дигідро-1,4-диоксо-2-нафталеніл-3-хлор)аміно]-4-метил-3-тіофенкарбонова кислота. Сфера досліджень – технологія фармацевтичних препаратів, фармакологія, хімія. Мета дослідження – вивчення методів синтезу та властивостей S-вмісних гетероциклічних похідних 1,4-нафтохінону, рoзрoбкa технології його прoмислoвoгo oдержaння, а тaкoж вивчення шляхів їх використання у медицині і фармації. Результати досліджень – розроблено принципову технологічну схему одержання 2-аміно-5-(анілінокарбоніл)-4-метил-3-тіофенкарбонової кислоти та показано можливість її впровадження у виробництво, а також пораховано економічну ефективність наукової розробки. Робота викладена на 70 сторінках (без літературних джерел і додатків) і складається із вступу, 6 розділів, висновку та списку використаної літератури, містить посилання на 36 літературних джерел. Ключові слова: 2,3-дихлорнафтохінон, 2-аміно- тіофенкарбонові кислоти, 2-аміно-5-(анілінокарбоніл)-4-метил-3-тіофенкарбонова кислота, технологія виробництва. 1. Archna, S. Pathania, P.A. Chawla, Thiophene-based derivatives as anticancer agents: An overview on decade’s work, Bioorganic Chemistry (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104026 2. 1,4-Naphthoquinone Motif in the Synthesis of New Thiopyrano[2,3-d]thiazoles as Potential Biologically Active Compounds. Molecules, 2022, 27(21), 7575 3. Поліш Н.В. Біотехнологія композиційних препаратів на основі нових N-вмісних гетероциклічних похідних 1,4-нафтохінону та біосурфактантів, властивості і застосування. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 162 Біотехнології та біоінженерія. 4. Патент на корисну модель № 4924 від 15.02.2005 р.