Синтез та біологічна активність нових тіосульфонатних похідних хіноксалінів
Автор: Мокляк Володимир Ігорович
Кваліфікаційний рівень: магістр (ОНП)
Спеціальність: Фармація, промислова фармація (освітньо-наукова програма)
Інститут: Інститут хімії та хімічних технологій
Форма навчання: денна
Навчальний рік: 2023-2024 н.р.
Мова захисту: українська
Анотація: Мокляк В.І.; Болібрух Л.Д. (керівник). «Синтез та біологічна активність нових тіосульфонатних похідних хіноксалінів». Магістерська кваліфікаційна робота. – Національний університет «Львівська політехніка». Львів, 2024 Хіноксалін та його похідні є важливими нітрогеновмісними гетероциклічними системами, які використовують як “building”-блоки для отримання фармакологічно активних сполук, що мають антибактеріальну [1], протигрибкову, протиракову, протитуберкульозну та протималярійну активності [2]. Також, деякі хіноксалін-2-они та хіноксалін-2,3-діони проявляють антимікробну, потенційну антитромботичну активності [3]. Хіноксалін можна розглядати як біоізостер хіноліну, нафталену, бензотіофену та таких ароматичних гетероциклів, як піридин та піразин. Через подібність між деякими протитуберкульозними препаратами та хіноксаліном, а також присутності хіноксалінового фрагмента в деяких антибіотиках, що широко використовуються, припускають, що хіноксалінові аналоги можуть проявляти протитубуберкульозну активність. Хіноксалінові похідні становлять основу багатьох інсектицидів, фунгіцидів, гербіцидів та антагоністів рецепторів. Синтетичні хіноксалінові фрагменти входять до складу таких антибіотиків, як ехіноміцин, левоміцин та актиноміцин, які відомі як інгібітори росту грам-позитивних бактерій, а також активні проти різних пухлин тканин. У магістерській кваліфіаційній роботі для синтезу заміщених хіноксалінів було розроблено ряд синтетичних підходів. Безумовно, найбільш поширеним методом залишається конденсація арил-1,2-діаміну з 1,2-дикарбонільними сполуками з виходом 34-85% [4]. Поєднання хіноксалінового та тіосульфонатного фрагментів у одній молекулі перспективним для синтезу нових біоактивних сполук, так як їх біологічні властивості становлять інтерес для вчених в області і органічної хімії, і фармацевтики. Ці біфункціональні сполуки є ключовими елементами для побудови багатьох гетероциклічних сполук шляхом конденсації в цикли із біфункціональними електрофілами. Багато похідних тіосульфонатів та гідразинів зустрічаються в природі. У роботі представлено методи синтезу тіосульфонатних похідних хіноксалінів, для яких розроблено оптимальні умови S-алкілування натрієвих солей п-аміно(п-ацетиламіно)-бензентіосульфокислот. Встановлено залежність перебігу та тривалості реакції між натрієвими солями п-аміно(п-ацетиламіно)-бензентіосульфокислот та 2-(3-)хлоро-метил-1-метил-1H-бензо[f]індол-4,9-діонами від положення хлоро-метильного замісника в пірольному ядрі. Дослідження антимікробної активності синтезованих сполук показало, що тіосульфонатні похідні хіноксалінового ряду проявляють досить ширший спектр та високі значення антимікробної активності на штами досліджуваних мікроорганізмів. Встановлено, що ацильовані та неацильовані тіосульфонатні похідні хіноксалінів проявляють діаметрально протилежні значення активностей, що може свідчити про різний механізм реалізації дії у хіноксалінових рядах тіосульфонатів. У магістерській кваліфікаційній роботі проведенно літературний пошук та аналітичний огляд наукової літератури, сплановано та здійснено експериментальну частину роботи, інтерпретовано фізико-хімічні дані та встановлено будову синтезованих сполук, оброблено результати біологічних досліджень. Наведений у роботі експериментальний матеріал є новим у галузі синтезу похідних хіноксалінів. Розроблено зручні і прості препаративні методики одержання похідних хіноксалінів з різними фрагментами, що дало можливість здійснити цілеспрямований дизайн нових біологічно активних сполук. Експериментальним біологічним скринінгом виявлено низку перспективних з точки зору практичного застосування нових біологічно активних сполук. 1. Tandon V.K. Design, synthesis, and biological evaluation of 1,2,3-trisubstituted-1,4-dihydrobenzo[g]quinoxaline-5,10-diones and related compounds as antifungal and antibacterial agents / V.K. Tandon, D.B. Yadav, H.K. Maurya, A.K. Chaturvedi, P.K. Shukla // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2006. - Volume 14. – P. 6120–6126. 2. Xu H. Synthesis and antifungal activities of novel 5,6-dihydro-indolo[1,2-a]quinoxaline derivatives / Hui Xu, Ling-ling Fan // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2011. – Volume 46. – Issue 5. – P. 1919-1925. 3. Ries U.J. Heterocyclic thrombin inhibitors. Part 2:quinoxalinone derivatives as novel, potent antithrombotic agents / U.J. Ries, H.W. Priekpe, N.H. Havel, S. Handschuh, G. Mihm, J.M. Stassen, W. Wienen, H. Nar // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2003. – Volume 13 – P. 2297-2302. 4. Brown D.J. Quinoxalines: Supplement II. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds / D.J. Brown, E.C. Taylor, P. Wipf. – New Jersey: John Wiley & Sons, 2004. – 510 p.