Синтез нових гетероциклів на основі 1,4-нафтохінонів та азометинів α-амінокислот
Автор: Бакота Володимир Володимирович
Кваліфікаційний рівень: магістр (ОНП)
Спеціальність: Фармація, промислова фармація (освітньо-наукова програма)
Інститут: Інститут хімії та хімічних технологій
Форма навчання: денна
Навчальний рік: 2023-2024 н.р.
Мова захисту: українська
Анотація: Гетероциклічні сполуки та їх похідні широко поширені в живій природі і виконують різноманітні біологічні функції. Вони складають близько 50% природних речовин, у тому числі біологічно активних сполук (вітамінів, ферментів, гормонів, алкалоїдів) [1-3]. Багато з цих сполук використовуються як ліки або як вихідні матеріали для їх синтезу. Завдяки гетероциклічним сполукам арсенал синтетичних препаратів постійно поповнюється [7-12]. Перспективним науковим напрямом сучасної органічної та фармацевтичної хімії є спрямований синтез і дослідження хімічних, фізико-хімічних і біологічних властивостей нових гетероциклічних сполук на основі 1,4-нафтохінону. Сполуки цього класу становлять інтерес завдяки своїм фізіологічним, хімічним і фізико-хімічним властивостям, зокрема здатності до зворотного окисно-відновного процесу, що зумовлює високу біологічну активність похідних 1,4-нафтохінону [8-11]. Поєднання в одній молекулі хіноїдних і гетероциклічних фрагментів є перспективним напрямком досліджень в органічній хімії. Враховуючи особливе значення нафтохінонів, великий інтерес становлять дослідження синтезу гетероциклічних сполук, що містять хіноїдну систему зв’язків [12-15]. Незважаючи на більш ніж століття вивчення хімії хінонів, сполуки цього класу все ще привертають значну увагу. Дослідження в області хіноїдних сполук зробили значний внесок у розвиток теоретичних основ органічної хімії, а також дозволили відкрити багато речовин з різною біологічною активністю (біоцидну, антибіотичну, антиоксидантну та ін.). Важливим завданням є розробка методів конструювання одного або кількох гетероциклічних кілець, кон’югованих з хіноїдним фрагментом, оскільки більшість лігандів для біологічних мішеней мають гетероциклічну структуру. Це сприятиме утворенню нових гетероциклічних систем на основі 1,4-нафтохінону – потенційних біологічно активних речовин [1-11]. Метою роботи є синтез нових гетероциклічних похідних 1,4-нафтохінону та пошук можливих шляхів їх практичного використання. У роботі проведено аналіз літературних джерел для встановлення базових «каркасів», необхідних для дизайну «лекоподібних молекул». Створено комбінаторну бібліотеку нових гетероциклічних похідних 1,4-нафтохінону. Досліджено нові перетворення, де 1,4-нафтохінони та їх похідні виступають синтетичними аналогами електроннодефіцитних алкенів, діючи як активні диполярофіли в [3+2] реакціях циклоприєднання. У роботі встановлено, що використання ацетату срібла просторово координує молекулу азометиніліду в перехідному стані, що пояснює утворення виключно продуктів цис-приєднання. Під час аналізу умов реакції встановлено, що за класичним методом спостерігається елімінація двох протонів з реагуючого фрагмента 1,4-нафтохінону. За результатами розрахунків DFT на рівні M06-2X/6-31G(d,p) встановлено, що реакція між хелатними комплексами азометинілідів і 1,4-нафтохінону починається зі зближення найбільш електрофільних і нуклеофільних області молекул. Утворення зв’язку в перехідному стані починається між атомом вуглецю в С2-положенні нафтохінону та вуглецем в ?-положенні азометиніліду з енергією активації 12,4 ккал/моль, що узгоджується з можливими канонічними формами азометинілідів. Розроблено методи отримання нових гетероциклічних похідних на основі 1,4-нафтохінону та проведено матеріало-економічні розрахунки. Ключові слова: 1,4-нафтохінон, гетероциклічні сполуки, азометини ?-амінокислот, реакції 1,3-диполярного циклоприєднання. 1. Matvienco M., Wojtowicz A., Wrobel R., Jamison D., Goldwasser Y., Yoder L. Quinoneoxidoreductase message levels are differentially regulated in parasitic and non-parasitic plants exposed to allelopathic quinones// Plant Journal. – 2001. – Vol. 25, № 4. – P.375–387. 2. Chesis PL, David EL, Smith MT, Ernster L, Ames BN. Mutagenicity of quinones: pathways of metabolic activation and detoxification// Proc.Natl.Acad.Sci.USA. – 1984. – Vol. 81. – P.1696–1700 . 3. Izhaki I. Emodin – a secondary metabolite with multiple ecological function in higher plants// New Phytolog – 2002. – Vol.155. – P.205–217. 4. Smith MT. Quinones as mutagens, carcinogens, and anticancer agents: introduction and overview// J. Toxicol. Environ. Health. – 1985. – Vol.16, № 5. – P.665–672. 5. Huang HC, Chang JH, Tung SF, Wu RT, Foegh ML, Chu SH. Immunosuppressive effect of emodin, a free-radical generator// Europ. J. of Pharmacol. – 1992. – Vol.211, № 3. – P.359–364 6. Barnard DL, Huffman JH, Morris JLB, Wood SG, Hughes BG, Sidwell RW. Evaluation of the antiviral activity of anthraquinones, anthrones and anthraquivone derivatives against human cytomegalovirus// Antiviral Research. – 1992. – Vol.17, №1. – P.63-77. 7. Duc R, Vapek T, Soudek P, Schwitzguebel J-P. Accumulayion and transformation of sulfonated aromatic compounds by Rhubarb cells (Rheum palmatum)// International J. of Phytoremediation. –1999. – Vol.1, № 3. – P.255–271. 8. Miyaki K., Ikeda N. Antibacterial properties of 2- and 2,3-disubstituted 1,4-naphtoquinones // J. Soc. Japan. – 1953. – Vol. 73. – P.961–963. 9. Ryu C.K., Kim D.H. The antimicrobal activites of some 1,4-naphthalenediones (III) // Arch. Pharm. Res. – 1993. – Vol.16. – P.161. 10. Sextion W.A. Chem. consist. and biol. activity. – London, 1953. – P.194. 11. Haychi S., Kumamoto H. // Pharm. Bull. – 1954. – Vol. 1. – P.93. 12. Colwell C.A., McCall M. Mechanism of bacterial and fungus growth inhibition by 2-methyl-1,4-naphthoquinone // J. Bact. – 1946. – Vol.51. – 59–670. 13. Кудрінецька А.В. Cинтез гетероциклічних сполук на основі 5-R-1,4-нафтохінонів та азометинів ?-амінокислот / А.В. Кудрінецька, Ю.А. Думанська, М.С. Слесарчук, Ю.І. Шах, Х.Б. Болібрух, А.І. Кархут, Б.Я. Литвин, С.В. Половкович // VI Всеукраїнська наукова конференція студентів та аспірантів "Хімічні Каразінські читання - 2014", 22–24 квітня 2014 року: тези допов. – Харків: Харківський нац. ун-т імені В. Н. Каразіна, 2014. - С.187. 14. Сингаєвський В.О. Реакція [3+2] циклоприєднання у синтезі нових похідних 1,4-нафтохінону / В.О. Сингаєвський, М. С. Слесарчук, А.В. Кудрінецька, Х. Б. Болібрух, С. В. Половкович // Вісник Національного університету “Львівська політехніка”. Серія : Хімія, технологія речовин та їх застосування. – 2018. – № 886. – С. 146–158. 15. Думанська Ю.А. Синтез нових трициклічних гетероциклічних систем на основі 1,4-нафтохінонів та азометинів ?-амінокислот / Ю.А. Думанська, А.В. Кудрінецька, Х.Б. Болібрух, Ю.І. Шах, М.С. Слесарчук, І.А. Паранчук, А.І. Кархут, С.В. Половкович // Вісник Національного університету "Львівська політехніка". Хімія, технологія речовин та їх застосування. -2014.- № 787. С. 199-212.