Проєкт технології виробництва нових холінергічних препаратів на основі похідних такрину
Автор: Щіпська Анастасія Костянтинівна
Кваліфікаційний рівень: магістр
Спеціальність: Фармація, промислова фармація
Інститут: Інститут хімії та хімічних технологій
Форма навчання: денна
Навчальний рік: 2023-2024 н.р.
Мова захисту: українська
Анотація: Щіпська А.; Бучкевич І.Р. (керівник). «Проєкт технології виробництва нових холінергічних препаратів на основі похідних такрину». Магістерська кваліфікаційна робота. – Національний університет «Львівська політехніка». Львів, 2023. Дослідження, представлене в проєкті магістерської кваліфікаційної роботи спрямоване на розробку нових холінергічних препаратів на основі такрину. Холінергічні препарати — це категорія фармацевтичних агентів, які діють на нейромедіатор ацетилхолін, основний нейромедіатор у парасимпатичній нервовій системі (ПНС). У даному проекті розглядається антихолінестеразний препарати оборотної дії:похідне такрину[1]. Такрин — це препарат, який використовується для лікування хвороби Альцгеймера як засіб для покращення когнітивних функцій та інгібітор ферменту ацетилхолінестерази (AChE)[2]. Через обмеження його клінічного застосування за низької терапевтичної ефективністі і високу поширеність шкідливих ефектів - було зроблено спробу зрозуміти молекулярні механізми, які лежать в основі впливу такрину та його аналогів на нейротерапевтичну активність, зосередившись на модуляції нейрогенезу, нейрозапаленні, стресі ендоплазматичного ретикулуму, апоптозі та регуляторній ролі в експресії генів і білків, енергетичному метаболізмі, Ca2+модуляція гомеостазу та осмотична регуляція[3]. Розглянуто аналоги такрину як модельний інгібітор холінестерази в терапії хвороби Альцгеймера. Їх різноманітність як структурного складу, так і біологічних функцій речовин є основною привабливістю нашого інтересу щодо їх дослідження[4]. У цьому проєкті представлена нова парадигма лікування неврологічних захворювань, яка включає синтез і біологічні властивості нових універсальних аналогів та гібридів такрину. Також ці аналоги мають терапевтичні перспективи при лікуванні неврологічних захворювань у різноманітних експериментальних системах[1]. Об’єкти дослідження: такрин, 9-(4-(3-(1(7-Хлорохінолін-4-іл)-1Н-1,2,3-тріазол-4-іл)пропіл)піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідроакридину, холінергічні препарати. Область досліджень: фармація, промислова фармація. Результати досліджень: Здійснено літературний огляд щодо важливості застосування холінергічних препаратів та похідних на основі такрину. Було проведено дослідження механізму дії безпечніших аналогів такрину та його комплексу з іншими гепатопротекторними агентами для лікування хвороби Альцгеймера за допомогою багатоцільового лігандного підходу[5]. Також створено стислий та ефективний синтетичний підхід для зручного препаративного синтезу нових серій похідних такрин-1,2,3-тріазолу з помірними та високими виходами. В магістерській кваліфікаційній роботі представлено проєкт виробництва 9-(4-(3-(1(7-Хлорохінолін-4-іл)-1Н-1,2,3-тріазол-4-іл)пропіл)піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідроакридину потужністю 100 т/рік. Досліджені теоретичні питання, обґрунтовано переваги даної розробки, наведена характеристика вихідної сировини, проведені необхідні розрахунки. Дане виробництво складається з семи основних технологічних стадій, які дають можливість отримати цільовий продукт з виходом 88,09%. Для цього у реактор завантажують дихлорметан, 9-(піперазин1-іл)-1,2,3,4-тетрагідроакридин, 5-хлоропент-1-ін та К2СО3, перемішують при 18°С протягом 3 годин. До охолодженої до кімнатної температури реакційної суміші додають 4-азидо-7-хлорхінолін, аскорбіновокислий натрію, CuSO4 ? 5H2O і розчин триетиламіну, розчиняють в суміші n-бутиловий спирт/вода (v : v = 1 : 1). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Отриману реакційну суміш екстрагують етилацетатом (3 ? 10 мл) і сушать над безводним MgSO4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску з отриманням відповідного неочищеного цільового продукту. Твердий продукт очищають перекристалізацією з етанолу та сушать. Поданий синтез дозволяє проводити реакції при відносно невисоких температурних режимах та з використанням безпечних реагентів[2]. На основі проведених матеріальних, технологічних та теплових розрахунків для кожної стадії здійснено вибір типового виробничого обладнання. Виконано проєктну калькуляцію собівартості продукції на основі техніко-економічних розрахунків для розробленого проєкту. Проєкт містить графічну частину, до складу якої входять: технологічна схема, креслення основного апарату, план цеху та його перерізи. Ключові слова: холінергічні препарати, такрин, синтез, хвороба Альцгеймера, технологія одержання. Список використаних джерел: 1. 1. Пепеу Г, Джованніні М.Г. Інгібітори холінестерази і не тільки. Curr Alzheimer Res. 2009 Кві; 6 (2): 86-96. 2. Wu, G., Gao, Y., Kang, D., Huang, B., Huo, Z., Liu, H., … Liu, X. (2018). Design, synthesis and biological evaluation of tacrine-1,2,3-triazole derivatives as potent cholinesterase inhibitors. MedChemComm, 9(1), 149–159. doi:10.1039/c7md00457e. 3. Ehret MJ, Чемберлін KW. Сучасна практика лікування хвороби Альцгеймера: де докази після випробувань III фази? Clin Ther. 2015 серпень;37(8):1604-16. 4. Хага Т. Молекулярні властивості мускаринових ацетилхолінових рецепторів. Proc Jpn AcХА Ser B Phys Biol Sci. 2013; 89 (6): 226-56. 5. Gorecki L, Korabecny J, Musilek K, Nepovimova E, Malinak D, Kucera T, Dolezal R, Jun D, Soukup O, Kuca K. Progress in acetylcholinesterase reactivators and in the treat of organophosphorus intotoxication: a patent review (2006-2016) . Експерт Opin The Pat. Вересень 2017 р.; 27 (9): 971-985.