Проєкт технології виробництва екземестану
Автор: Дідик Ірина Богданівна
Кваліфікаційний рівень: магістр
Спеціальність: Фармація, промислова фармація
Інститут: Інститут хімії та хімічних технологій
Форма навчання: заочна
Навчальний рік: 2024-2025 н.р.
Мова захисту: українська
Анотація: Дідик І.Б.; Бучкевич І.Р. (керівник). «Проєкт технології виробництва екземестану». Магістерська кваліфікаційна робота. – Національний університет «Львівська політехніка». Львів, 2024. Дана магістерська кваліфікаційна робота присвячена дослідженню методів синтезу Екземестану з метою одержання більш високого виходу продукту та оптимізації умов проведення реакції. Екземестан — синтетичний лікарський засіб стероїдної будови, який належить до інгібіторів ароматази [1]. Механізм дії препарату полягає в інгібуванні ферменту ароматази, яка забезпечує перетворення в тканинах андростендіону в естрол, з якого пізніше утворюється естрадіол, що призводить до гальмування дії естрогенів на чутливі до них клітини організму [2]. Наслідком цього у першу чергу є інгібування росту естрогензалежних злоякісних пухлин молочної залози без естрогенної, андрогенної та гестагенної активності, а також без впливу на рецептори мінералокортикоїдів і глюкокортикоїдів. Екземестан успішно використовують при лікуванні гормонозалежного раку молочної залози - найбільш часто діагностованим раком і основною причиною смертності від раку серед жінок у всьому світі [3]. Близько 70% пухлин молочної залози залежать від естрогенів для їх розвитку та росту [4]. Естрогени отримують з андрогенів в останній реакції біосинтезу стероїдів, яка каталізується ферментом ароматазою. Таким чином, значно знижують вироблення естрогенів, отже пропонуючи цінний терапевтичний підхід до лікування естроген-залежних пухлин молочної залози [5]. На ринку доступні лише три інгібітори ароматази - одна стероїдна - екземестан і дві нестероїдні сполуки - летрозол і анастрозол. Стероїдний інгібітор екземестан є активним при пероральному застосуванні, тривалим і безпечним для лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Він необоротно зв’язується з ароматазою, інактивуючи та викликаючи самогубне інгібування ароматази. Синтез екземестану є складним та багатостадійним процесом. Основною проблемою, з якою стикаються при синтезі екземестану є невисокий вихід готового продукту, переважно до 50%. Відомо, що вихід готового продукту напряму залежить від середовища синтезу (розчинника), від форми та кількості використовуваного калалізатора та дотримання температурних режимів реакції [6]. У даній роботі обрано методику, в якій синтез екземестану відбувається двостадійно, шляхом проходження через мезилатний проміжний продукт. Мезилат не виділяється з реакційної суміші, а одразу ж обробляється водним розчином гідроксиду натрію та вподальшому підкислюється для виділення екземестану. Така умова дозволила провести синтез у менш агресивних умовах, із достатньо високим виходом і чистотою. Об’єкти дослідження: екземестан, 6-гідроксиметил-андроста-1,4-дієн-3,17-діон, мезилатний проміжний продукт. Область досліджень: фармація, промислова фармація, медична хімія. Мета дослідження: вивчення методів органічного синтезу тa властивостей екземестану, рoзрoбкa технології промислового методу виробництва даного препарату та застосування. Результати досліджень: Здійснено літературний огляд щодо важливості застосування екземестану, як селективного інгібітора ферменту ароматази, за механізмом пригнічення дії естрогенів шляхом інгібування їх біосинтезу на етапі ароматизації андростендіон-естрону, що стало ефективним терапевтичним варіантом для лікування гормонозалежного раку молочної залози. Екземестан (6-метиленандроста-1,4-дієн-3,17-діон) є новим стероїдним необоротним інгібітором ароматази, нещодавно затвердженим і представленим на світовому ринку. В магістерській кваліфікаційній роботі представлено проєкт виробництва екземестану потужністю 100 т/рік. Досліджені теоретичні питання, обґрунтовано переваги даної розробки, наведена характеристика вихідної сировини, проведені необхідні розрахунки. Дане виробництво складається з семи основних технологічних стадій, які дозволяють нам отримати цільовий продукт з виходом 92,5 %. Здійснено матеріальний розрахунок на 1000 кг готового продукту. Запропоновано принципову технологічно схему його одержання. Здійснено економічні розрахунки та встановлено доцільність даного наукового дослідження. Проєкт містить графічну частину, до складу якої входять: технологічна схема, креслення основного апарату, план цеху та його перерізи. Робота викладена на 135 сторінках (без літературних джерел і додатків) і складається із вступу, 5 розділів, висновків, списку використаної літератури та додатків, містить посилання на понад 50 літературних джерел, в додатках наведено 5 аркушів креслень. Ключові слова: екземестан, 6-гідроксиметил-андроста-1,4-дієн-3,17-діон, мезилатний проміжний продукт, технологія виробництва. Список використаних джерел: 1. Varela, C. L., Amaral, C., da Silva, E. T., Lopes, A., Correia-da-Silva, G., Carvalho, R. A., ... & Teixeira, N. (2014). Exemestane metabolites: Synthesis, stereochemical elucidation, biochemical activity and anti-proliferative effects in a hormone-dependent breast cancer cell line. European journal of medicinal chemistry, 87, 336-345. 2. Amaral, C., Varela, C., Azevedo, M., da Silva, E. T., Roleira, F. M., Chen, S., ... & Teixeira, N. (2013). Effects of steroidal aromatase inhibitors on sensitive and resistant breast cancer cells: aromatase inhibition and autophagy. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 135, 51-59. 3. Varela, C. L., Amaral, C., Correia-da-Silva, G., Carvalho, R. A., Teixeira, N. A., Costa, S. C., ... & Tavares-da-Silva, E. J. (2013). Design, synthesis and biochemical studies of new 7?-allylandrostanes as aromatase inhibitors. Steroids, 78(7), 662-669. 4. Jordan, V. C., & Brodie, A. M. (2007). Development and evolution of therapies targeted to the estrogen receptor for the treatment and prevention of breast cancer. Steroids, 72(1), 7-25. 5. Marcos-Escribano, A., Bermejo, F. A., Bonde-Larsen, A. L., Retuerto, J. I., & Sierra, I. H. (2009). 1, 2-Dehydrogenation of steroidal 6-methylen derivatives. Synthesis of exemestane. Tetrahedron, 65(36), 7587-7590. 6. Kunnen, K., Stehle, N. W., Weis, S. W., Pascone, J. M., Pariza, R. J., Van Ornum, S. G., & Zizelman, P. (2012). U.S. Patent No. 8,183,401. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.?