Проєкт технології виробництва циклофосфаміду
Автор: Смерчинська Марта Михайлівна
Кваліфікаційний рівень: магістр
Спеціальність: Фармація, промислова фармація
Інститут: Інститут хімії та хімічних технологій
Форма навчання: денна
Навчальний рік: 2024-2025 н.р.
Мова захисту: українська
Анотація: Смерчинська М.М.; Курка М. (керівник). «Проєкт технології циклофосфаміду». Магістерська кваліфікаційна робота. – Національний університет «Львівська політехніка». Львів, 2024. Дана магістерська кваліфікаційна робота присвячена дослідженню методів синтезу циклофосфаміду та розробці промислового методу виробництва. Циклофосфамід понад пів століття є найуспішнішим протираковим препаратом визнаним у всьому світі [1]. Його широко використовують як хіміотерапевтичний засіб, а також у схемах мобілізації та кондиціонування для трансплантації крові та кісткового мозку. Він має широкий протипухлинний спектр і є першим так званим «латентним» протипухлинним препаратом широкого спектру дії, який застосовується при злоякісній лімфомі, множинній мієломі, раку молочної залози, дрібноклітинному раку легенів, раку яєчників, нейробластомі, ретинобластомі, саркомі Юінга, саркомі м’яких тканин, гострому лейкозі та хронічному лімфоцитарному лейкозі Уайта. Також має певний вплив на пухлини яєчок, плоскоклітинний рак голови та шиї, карциномі носоглотки, рабдоміосаркомі та остеосаркомі [2]. Цей препарат неактивний in vitro, головним чином через гідроліз печінковим ферментом Р450 до альдегідфосфораміду, який потім проникає в тканини з утворенням фосфорамідного іприту. Циклофосфамід може інактивуватися під дією дегідрогенази до карбоксифосфораміду або у формі акролеїну, що призводить до токсичності для сечовивідних шляхів. Наразі його комбінують з іншими протипухлинними препаратами для формування комбінованої програми хіміотерапії [3]. Аналіз літературних джерел дозволив визначити оптимальну з технологічної точки зору схему синтезу циклофосфаміду. За методикою до дихлоретану повільно додають оксихлорид фосфору, 3-амінопропанол та по краплях триетиламін, отримують розчин 2-хлор-2-оксо-[1.3.2]оксазафосфорину. Під тиском вводять газоподібний аміак, реакційну суміш витримують. Розчин переносять у суміш лід-вода, перемішують, відокремлюють органічну фазу та додають 10% - вий розчин соляної кислоти. Відокремлюють органічну фазу, концентрують її при зниженому тиску. Додають очищену воду, температуру підтримують не нижче 40 °C до повного розчинення осаду, потім охолоджують до температури нижче 5 °C, кристалізують протягом 5 годин. Фільтрують отримані білі кристали, висушують їх. Метод має переваги, оскільки умови реакції є відносно м’якими, а вихід і вміст високі. У роботі охарактеризовано основні сировинні матеріали, а також складено блок-схему виробництва. В розрахунковій частині проведено матеріальні розрахунки виробництва циклофосфаміду, в результаті яких, з урахуванням коефіцієнтів виходу, обчислено норми витрат вихідних речовин і напівпродуктів по стадіях виробництва та в цілому для отримання 1 т готового продукту. На основі матеріальних розрахунків для заданої потужності виробництва проведено технологічні розрахунки та розроблено апаратурно-технологічну схему виробництва циклофосфаміду [4,5]. У роботі вибрано основний апарат, описано його характеристики та наведено креслення. Здійснено будівельне проєктування запроєктованого виробництва у відповідності до вимог і стандартів Належної Виробничої Практики (GMP) та будівельних норм і правил, яке представлено у вигляді креслень плану цеху та його повздовжнього і поперечного перерізів. В економічних розрахунках у даній роботі враховано всі матеріальні затрати для одержання 100 т готового продукту в рік, в тому числі: фонд заробітної плати, вартість основного та допоміжного обладнання та вартість сировини. Об’єкти дослідження: циклофосфамід. Область досліджень: фармація, промислова фармація, медична хімія. Мета дослідження: вивчення методів органічного синтезу тa властивостей циклофосфаміду, рoзрoбкa технології промислового методу виробництва даного препарату та застосування. Результати досліджень: розроблено апаратурно-технологічну схему одержання циклофосфаміду та показано можливість її впровадження у виробництво, розраховано та підібрано основне та допоміжне обладнання та запропоновано його будівельне компонування згідно з вимогами та правилами GMP, а також пораховано економічну ефективність розробленого виробництва. Робота викладена на 115 сторінках (без літературних джерел і додатків) і складається із вступу, 5 розділів, висновків, списку використаної літератури та додатків, містить посилання на понад 100 літературних джерел, в додатках наведено 5 аркуші креслень. Ключові слова: дихлоретан, оксихлорид фосфору, 3-амінопропанол, триетиламін, газоподібний аміак, циклофосфамід, технологія виробництва. Список використаних джерел: 1. Zhang B, Ao B, Lu X, Yang S, Bao P, Wang H, Li R, Huang Y. Global research trends on precision oncology: A systematic review, bibliometrics, and visualized study. Medicine (Baltimore). 2022, 101(43):e31380. 2. Emadi A, Jones R J.; Brodsky R A. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Nature reviews Clinical oncology, 2009, 6.11: 638-647. 3. ZON, Gerald. Chemistry, Cyclophosphamide, Cancer Chemotherapy, and Serendipity: Sixty Years On. Substantia, 2021, 5.1. 4. Сидоров Ю. І. Процеси і апарати хіміко-фармацевтичної промисловості: навч. посіб. / Ю. І. Сидоров, В. І. Чуєшов, В. П. Новіков. - Вінниця: Нова Книга, 2009. - 816 с. 5. Стасевич М.В. Технологічне обладнання біотехнологічної і фармацевтичної промисловості: навч. посіб. / Стасевич М.В. Милянич., А.О. Стрельников Л.С. Крутських Т.В, Бучкевич І.Р., Зайцев О.І., Гузьова І.О., Стрілець О.П., Гладух Є.В., Новіков В.П. Видавництво «Новий Світ-2000». - Львів, 2018. – 410 с. ?